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▎药明康德内容团队编辑

尽管诊疗方式都在不断进步，但不少2型糖尿病患者的治疗并未达标。因此，患者对创新疗法仍有需求。Tirzepatide是一款GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体双重激动剂。近日，这款药物用于2型糖尿病治疗的两项重要3期试验在美国糖尿病学会（ADA）年会公布，并分别同步在发表《柳叶刀》（TheLancet）和《新英格兰医学杂志》（NEJM）。在与安慰剂和活性对照药物的比较中，tirzepatide在血糖控制和减轻体重方面都表现出了有效改善，而没有增加低血糖风险。《柳叶刀》和NEJM同期刊发的社论也双双指出，将GIP和GLP-1受体激动剂相结合，肠促胰岛素类药物开辟了糖尿病治疗的“新时代”（两篇社论分别题为Tirzepatideandtheneweraoftwincretinsfordiabetes、BreakingNewGroundwithIncretinTherapyinDiabetes）。图片来源：RFTirzepatide将两种肠促胰岛素的作用整合到一个新分子中。这种组合有坚实的机制基础。GIP与GLP-1相似，在摄入营养物质时被释放，促进胰岛素分泌。但GIP除了可以在高血糖状态下抑制胰高血糖素分泌，还会在低血糖状态下增加胰高血糖素释放，对胰高血糖素具有明显的调节作用。因此，GIP与GLP-1受体激动剂一起治疗，将促进血糖降低，同时有助于预防低血糖。

《柳叶刀》：Tirzepatide单药治疗2型糖尿病，显著改善血糖和体重

截图来源：TheLancet

这项随机双盲、安慰剂对照3期试验名为SURPASS-1，在仅通过饮食和运动干预后控制不佳、且未接受过注射治疗的2型糖尿病成人患者中开展。Tirzepatide显示出有效降糖作用，高剂量组52%患者实现糖化血红蛋白（HbA1c）＜5.7%，这相当于无糖尿病人群的血糖水平；并且体重减轻效果亮眼（高剂量组减重约11%）；同时，没有增加低血糖风险。论文指出，这些数据提示tirzepatide有潜力用于2型糖尿病单药治疗。试验在印度、日本、墨西哥和美国的52个医学中心共招募了并随机分配了名患者。在加入研究前，这些患者的糖尿病病程平均4.7年，HbA1c平均为7.9%，体重指数平均31.9，54%没有服用过口服降糖药。患者1:1:1:1随机分组，接受每周一次tirzepatide（5mg、10mg或15mg）或安慰剂。研究主要终点是40周时HbA1c的改善。在40周时，tirzepatide所有剂量组患者的HbA1c、空腹血糖、体重和大多血脂指标都优于安慰剂组。Tirzepatide5mg组的平均HbA1c较基线降低1.87%，10mg组降低1.89%，15mg组降低2.07%，而安慰剂组的平均HbA1c还增加了0.04%。以不同血糖控制目标来看，tirzepatide组的HbA1c达标情况也都更好。根据剂量不同：

87%-92%患者HbA1c＜7.0%（安慰剂组20%），HbA1c＜7.0%是ADA推荐的控糖目标；

81%–86%患者HbA1c＜6.5%（安慰剂组10%）；

31%–52%患者HbA1c＜5.7%（安慰剂组1%），HbA1c＜5.7%相当于非糖尿病人群的血糖水平。

▲各组随时间变化的HbA1c（A），以及40周时的平均HbA1c变化。（图片来源：参考资料[1]）Tirzepatide组的体重平均减轻7.0kg-9.5kg，呈剂量依赖性。5mg、10mg、15mgtirzepatide组患者分别有31%、40%、47%体重减轻10%以上，安慰剂组仅为1%。最高剂量（15mg）tirzepatide组平均减重11.0%。试验组在第4周就开始观察到体重减轻，并且到第40周仍未进入平台期。▲各组随时间变化的减重百分比（A），以及40周时的平均体重变化。（图片来源：参考资料[1]）在最高剂量tirzepatide组，患者总胆固醇降低8.4%，甘油三酯降低21%，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低12.4%，极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）降低9.8%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）增加7.5%。论文指出，研究中观察到的tirzepatide安全性与GLP-1受体激动剂一致。Tirzepatide最常见的不良事件是轻度至中度和短暂的消化道事件，包括恶心（12%-18%vs6%）、腹泻（12%-14%vs8%）和呕吐（2%-6%vs2%）。Tirzepatide组未报告临床显著性（54mg/dL[3mmol/L])或严重低血糖。安慰剂组发生1例死亡。

NEJM：Tirzepatide降糖和减重效果优于现有GLP-1受体激动剂

截图来源：TheNewEnglandJournalofMedicine

名为SURPASS-2的研究则是一项与活性对照药物对比的开放标签3期试验。与一款GLP-1受体激动剂相比，在40周里，tirzepatide降低2型糖尿病成人患者HbA1c和体重的效果更优。这项试验中，来自8个国家的名患者1:1:1:1随机分组，接受每周一次tirzepatide（5mg、10mg或15mg），或1mg司美格鲁肽（semaglutide）。在加入研究前，这些患者的糖尿病平均病程为8.6年，平均HbA1c水平为8.28%，平均年龄56.6岁，平均体重93.7kg。试验主要终点是40周时HbA1c水平的变化。不同tirzepatide剂量组都显示出了更大的HbA1c降幅，均非劣效且优于活性对照组：

司美格鲁肽1mg：HbA1c平均降低1.86%；

tirzepatide5mg：HbA1c平均降低2.01%，比活性对照组降幅多0.15%；

tirzepatide10mg：HbA1c平均降低2.24%，比活性对照组降幅多0.39%；

tirzepatide15mg：HbA1c平均降低2.30%，比活性对照组降幅多0.45%。

服用最高剂量tirzepatide的患者中，超过86%实现了HbA1c＜7.0%（ADA推荐控糖目标），46%实现了HbA1c＜5.7%（非糖尿病人群水平），而活性对照组达到这两个目标的比例分别为79%和19%。▲各组在40周时的平均HbA1c变化（A）、HbA1c水平随时间变化（B）、HbA1c水平达标的患者比例（C），以及空腹血糖变化（D）（图片来源：参考资料[3]）不同tirzepatide剂量组的患者体重减轻幅度也明显更大，5mg、10mg、15mgtirzepatide组患者分别比活性对照组多减轻1.9kg、3.6kg和5.5kg。最高剂量（15mg）tirzepatide组平均减重13.1%（活性对照组减重6.7%）。而且，tirzepatide组患者的体重甚至在40周时仍在持续减轻。▲各组在40周时的平均体重变化（A）、体重随时间变化（B）、实现不同减重目标的患者比例（C），以及血脂变化（D）（图片来源：参考资料[3]）不过，在NEJM社论中，华盛顿大学（UniversityofWashington）KatherineR.Tuttle博士指出，“尽管tirzepatide减轻体重的益处令人印象深刻，但可能不适合与1mg司美格鲁肽直接对比，因为目前司美格鲁肽用于慢性体重管理的剂量为每周2.4mg。”目前tirzepatide也正在开展3期临床试验，探索用于肥胖症或超重患者控制体重的效果。此外，在40周时，tirzepatide组患者的甘油三酯和血清VLDL-C水平更低，HDL-C水平更高。安全性方面，与其他含有GLP-1受体激动剂成分药物相似，tirzepatide最常见的副作用是轻度至中度消化道症状：

tirzepatide组17%-22%和对照组18%报告恶心，

tirzepatide组13%-16%和对照组12%报告腹泻，

tirzepatide组6%-10%和对照组8%报告呕吐。

很少有受试者出现低血糖（血糖＜54mg/dL），5mg、10mg、15mgtirzepatide组低血糖发生率分别为0.6%、0.2%和1.7%，对照组为0.4%。5%-7%的tirzepatide组患者经历了严重不良事件，对照组为3%。图片来源：RF除了对积极疗效的探讨，《柳叶刀》和NEJM社论文章还都进一步指出，接下来，了解tirzepatide改变心血管和慢性肾病风险的潜力也具有重要意义。一方面，在2型糖尿病患者中，心血管疾病、肾脏疾病等并发症造成了巨大的负担，GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者有心脏和肾脏保护作用，双重机制的“升级”能否带来心肾获益有待阐明。目前，另一项独立试验SURPASS-CVOT正在评估tirzepatide在2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的疗效。SURPASS-1首席研究员，达拉斯糖尿病研究中心（DallasDiabetesResearchCenter）主任JulioRosenstock博士表示，“2型糖尿病是一种进行性疾病，许多患者无法通过饮食和运动实现HbA1c达标。在SURPASS-1试验中，tirzepatide带来的HbA1c降幅具有临床意义，体重明显减轻。”“Tirzepatide带来了具有临床意义的疗效，优于现有的一款GLP-1受体激动剂。”SURPASS-2研究论文的通讯作者，美国国家研究所（NationalResearchInstitute）JuanP.Frías博士表示，“新的治疗方案可能会帮助2型糖尿病患者实现HbA1c和减肥目标。”期待这款药物取得更多积极研发进展，为更多2型糖尿病患者带来新的治疗选择！

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参考资料（可上下滑动查看）

[1]JulioRosenstock,etal.,().EfficacyandsafetyofanoveldualGIPandGLP-1receptoragonisttirzepatideinpatientswithtype2diabetes(SURPASS-1):adouble-blind,randomised,phase3trial.TheLancet,DOI:

[2]TriciaM-MTan,BernardKhoo.().Tirzepatideandtheneweraoftwincretinsfordiabetes.TheLancet,DOI: