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11型糖尿病

1.11型糖尿病遗传概况

1型糖尿病（T1DM）约占所有糖尿病的5％~10％，为自身免疫性胰腺β细胞损伤引起胰岛素分泌绝对缺乏所致。患者年轻瘦弱，多数存在严重高血糖伴糖尿病酮症酸中毒。85%~90%的个体中能够检测到胰岛自身抗体［9］。

1型糖尿病患者由于β细胞丧失和胰岛素产生缺乏最终需要胰岛素治疗。

不同种族研究发现1型糖尿病存在家族内集聚，遗传因素参与其发病。参与免疫的基因和胰岛β细胞特异性的基因与1型糖尿病发病相关。过去30年进行的广泛的家族和人群遗传学研究解释了将近80%的1型糖尿病的遗传易感性，确定了遗传作为1型糖尿病风险因素的重要作用［10］。迄今为止，已经发现50多个与T1DM相关的易感区域。显然，与1型糖尿病最强相关的是HLA的classⅡ类基因（主要为HLA-DRB1、HLA-DQA1和HLADQB1基因座），其占遗传风险的40％~50％。胰岛素基因位于人类染色体11p15.5，1型糖尿病10%遗传易感性归因于该区域［11］。此外，CTLA-4、PTPN22以及IL2RA（CD25）基因也与1型糖尿病易感相关［12，13］。

1.21型糖尿病主要易感基因分类

（1）IDDM1即人类白细胞抗原基因（HLA）：位于染色体6p21，编码免疫应答时发挥中枢作用的人类白细胞抗原HLA（HumanLeucocyteAntigen）分子，分为ClassⅠ、ClassⅡ和ClassⅢ三大类，其中ClassⅡ（DP、DQ、DR）基因与1型糖尿病的易感性、抵抗性都密切相关。而与易感性相比，抵抗性处于显性优势。因此，携带抵抗性HLA（DRB1*，DRB1*等）的病例发生1型糖尿病的危险度极低。此外，在临床实际中根据1型糖尿病胰岛素分泌枯竭的时间经过不同，又分为暴发型、急性发病型和缓慢进展型三种类型。表3-16-3显示HLA单倍体与三种发病类型间关系的比较结果［14］。急性发病型与缓慢进展型患者具有相同的易感性和抵抗性倾向的HLA单倍体，而暴发型患者则不尽然。

（2）IDDM2即胰岛素基因（INS）：胰岛β细胞特异性表达胰岛素，因此INS基因又称IDDM2，是胰岛β细胞特异性自身免疫疾病的又一有力候选基因。该基因上游存在的串联重复序列（variablenumberoftandemrepeat，VNTR）多态标记，主要影响胸腺胰岛素基因的表达量，因此与胰岛β细胞的自身免疫有关。

随着分子遗传学研究的进步，应用基因组单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）多态标记，确定与疾病相关染色体区域的全基因组关联解析（GWAS）发现了ERBR1、CLEC16A、IL7R等40多个基因位点与1型糖尿病易感性相关［15］。然而，GWAS研究对于频率很低的SNP多态解析仍然十分困难，尚无法找出尽管频率很低但作用很大的易感基因。

1.31型糖尿病基因诊断与精准医疗

最近，研究人员已经开始尝试应用先于症状的HLA位点基因分型去确定个体T1DM风险并评估环境预测因子［16］。但到目前为止，尚未获得有用的临床模型，因此基因检测可能不是T1DM有用的临床工具，这个结论也不会随着T1DM的全部遗传学的阐明而改变［17］。因此在确诊T1DM的病例中，遗传风险咨询适用于具有家族史的经验风险。

1型糖尿病的基因诊断很困难，特别是在易感基因全貌尚未阐明时。当然，是否1型糖尿病，作为旁证可以查HLA等。与患者共有相同易感基因的同胞，其患病风险性比较高，应该慎重观察、随访其是否发病。T1DM是由于胰岛β细胞丧失和胰岛素产生缺乏所致，因此最终需要胰岛素治疗。

22型糖尿病

2.12型糖尿病遗传概况

2型糖尿病（T2DM）约占糖尿病总数的90％~95％。流行病学数据显示，我国成人糖尿病患者人数从—年的16年间增长了4.6倍，人数高达1.亿，其中大部分是2型糖尿病。它是一组以胰岛素抵抗（有效使用胰岛素的能力受限）伴随相对胰岛素缺乏为特征的异质性疾病。T2DM在同卵双胞胎间的一致率超过70%，显著高于异卵双胞胎间的一致率30％~50%，强烈提示遗传因素参与T2DM的发病。T2DM发病具有复杂和多基因效应，但不是所有人患T2DM的患病风险度相同，存在易感体质和非易感体质，而T2DM发生在前者。此外，T2DM发病有食物摄取量、营养素、运动量、肥胖、年龄增长等环境因素的参与。因此，T2DM既是多基因遗传病，又是遗传和环境因素相互作用的多因素复杂病。

2.22型糖尿病易感基因

随着分子遗传学研究技术的进步，不同种族陆续报道了数十个T2DM易感基因和易感位点。

—年应用患病同胞对法（sib-pairmethod），以T2DM墨西哥系美国人为对象进行的研究，确定了2号染色体长臂（2q）存在与T2DM连锁的致病基因Calpain10［18］。

过去Calpain10并没有被认为是与糖尿病相关的基因，人们由此认识到患病同胞对法的重要性。中国研究表明6q21-23、1q21-24与T2DM和IGT（糖耐量受损）发病显著相关［19］。总之，应用患病同胞对方法进行的多个种族2型糖尿病全基因解析的各种结果相继被指导，结果再次证明T2DM是多基因疾病，支持常见病有共同变异的假说。从年开始应用全基因组关联解析（GWAS）技术研究2型糖尿病易感基因至今，各种族陆续确定了包括TCF7L2、FTO、CDKAL1和KCNQ1在内的80多个易感基因［20］（表4）

表3参与1型糖尿病三种亚型发病的HLA单倍体比较

表4迄今为止确定的2型糖尿病易感基因位点

TCF7L2基因是最初在冰岛家系研究中发现的，通过GWAS几乎所有种族人群再现了同样的研究结果，是公认的2型糖尿病易感基因。该基因内含子3的SNP（rs和rs）风险等位基因通过降低胰岛素分泌提高糖尿病风险［21］。FTO基因是GWAS研究发现的、与肥胖型糖尿病发病有关的基因，功能尚在解析，参与肥胖和糖尿病的发病［22］。最初GWAS是以所有白人为研究对象展开和报道的。因为东亚人群的2型糖尿病临床表型与白人显著不同，是不伴有显著肥胖的胰岛素分泌降低，因此两者的遗传背景不同。然而，东亚人群GWAS研究得到的第一个2型糖尿病易感基因却是KCNQ1，而且发现KCNQ1基因内含子15上的SNP，通过损伤胰岛素分泌提高2型糖尿病的发病风险［23］。此外，CDKAL1基因内含子上的SNP也跨越种族，与2型糖尿病发病显著相关。表5显示GWAS最初发现的几种重要T2DM易感基因的特征。GWAS的结果，不仅在同一种族内可以再现，在不同种族中也与疾病密切相关，因此GWAS发现的遗传易感因素信赖度很高。但是，同一个SNP，在不同种族其等位基因的频率可能显著不同，如TCF7L2和KCNQ1都是如此。

表5GWAS最先发现几种重要2型糖尿病易感基因

2.32型糖尿病的基因诊断与精准医疗

应用分子遗传检测区分、定义2型糖尿病的亚型不太可能，以至于产生离散的病因亚型，因为遗传倾向为多基因性而不是单基因性的，并且临床表型反映了环境和遗传的双重影响［24］。我们可以根据生理特征（例如胰岛素抵抗和β细胞衰竭）定义病因学亚组。应用这些特征的主要问题是特征会随着时间改变。确定2型糖尿病亚组的困难性对优化治疗能力有巨大影响。2型糖尿病是GWAS应用最成功的疾病之一。国内外都在尝试应用基因组情报去进行发病预测或个体化医疗与预防。然而，应用现在的基因组情报，只能解释2型糖尿病遗传病因的1/10，剩下的9/10仍处于“遗传性缺失”（missingheritability）状态。今后结合环境因素，通过对基因组信息、甲基化信息以及以肠道菌群为主的宏基因组信息进行分析，可能提供进一步发现2型糖尿病的致病原因的新途径。

3特殊类型糖尿病

3.1特殊类型糖尿病的遗传概况

特殊类型糖尿病占糖尿病总数不超过5%，分型误诊非常常见，因此明确病因学非常重要，凭此可以选择治疗，控制血糖、预防并发症和改善预后。同时，对于其家族来说，可以判断其是否适合做基因检测和探讨改变治疗方法。基因突变引起的特殊类型糖尿病包括胰岛β细胞功能遗传缺陷型为主的特殊类型糖尿病和遗传综合征（如Wolfram综合征）伴糖尿病等［7］。本文主要介绍胰岛β细胞功能遗传缺陷型特殊类型糖尿病，它包括新生儿糖尿（NDM）、青少年的成人起病型糖尿病（MODY）和线粒体基因突变型糖尿病（MIDD）三大类。

3.2特殊类型糖尿病基因诊断与精准医疗

3.2.1新生儿糖尿病（NDM）

3.2.1.1新生儿糖尿病遗传概况

新生儿糖尿病（NDM）的诊断最常用于6个月前发病的糖尿病；在某些情况下，糖尿病发病时间已经延长至12个月。每~个新生儿中有1个发生NDM。NDM多以高血糖和酮症酸中毒为契机发现，常需要胰岛素治疗。虽然该术语包括任何病因的糖尿病，但是公认6个月之前发生的新生儿糖尿病通常是先天性单基因突变型。NDM分为三种亚型：短暂性新生儿糖尿病（TNDM）、永久性新生儿糖尿病（PNDM），和新生儿糖尿病综合征（NDM综合征）。PNDM是持续一生的糖尿病；TNDM通常是在生命的前几个星期发生并且在几个月内消退，约50％的病例在青春期或成年期复发，呈现2型糖尿病表型。发病时临床症状与PNDM难以区别。基因检测结果对于TNDM的预后预测、治疗方法选择和遗传咨询提供重要参考信息。

3.2.1.2新生儿糖尿病基因诊断与精准医疗

迄今为止已经报道23种不同遗传病因引起的新生儿糖尿病，这些基因突变导致胰腺发育异常、胰岛β细胞功能异常或胰岛β细胞破坏［25，26］（表6）。PNDM约50%因分别编码KATP钾离子通道的亚单位Kir6.2和SUR1的基因KCNJ11和ABCC8突变导致，而15%~20%为胰岛素基因（INS）突变引起，其他原因则为罕见突变所导致。而TNDM常由染色体6q24印迹区域缺陷引起父系起源基因过度表达所导致。6q24的异常主要源自ZAC（PLAGL1）基因和HYMAI基因的过度表达［27］。KCNJ11和ABCC8基因突变患者大部分为散发病例，而且PNDM常见致病原因为KCNJ11突变，而TNDM的常见病因为ABCC8突变。KCNJ11突变经常、ABCC8突变偶尔会引起合并神经症状的发育性延迟性癫痫与新生儿糖尿病综合征（DEND）的发生。此外，与KCNJ11和ABCC8基因激活突变相比，两者的失活突变常导致高胰岛素血症（HI）。胰岛素（INS）基因突变有时表现PNDM表型，有时为MODY。INS突变引起A链和B链间以及A链内二硫键形成障碍，导致了从胰岛素原的错误折叠、到内质网应激直至胰岛β细胞凋亡的病理生理过程。

表6新生儿糖尿病的致病基因

约50％的新生儿糖尿病患者存在编码钾通道的基因（KCNJ11，ABCC8）突变。这些患者应用高剂量磺脲类药物能够控制血糖。磺脲类药物治疗之后还表现为神经功能的改善［28，29］。6q24甲基化异常引起的暂时性新生儿糖尿病复发时能够应用低剂量磺脲类药物治疗。而其他新生儿糖尿病亚型患者则需要胰岛素治疗。

3.2.2青少年的成人起病型糖尿病（MODY）

3.2.2.1青少年的成人起病型糖尿病遗传概况

MODY约占糖尿病人数的5%，因在胰岛β细胞的发育和成熟中起重要作用的各种转录因子的杂合突变和导致β细胞功能遗传缺陷的葡萄糖激酶（GCK）或羧基酯脂肪酶（CEL）杂合突变所导致［30，31］（图1、表7）。MODY的临床特点是常染色体显性遗传、发病早（通常在25岁以前诊断）、与自身免疫或胰岛素抵抗无关、内源性胰岛素分泌功能没有完全丧失。除美国糖尿病学会（ADA）命名的7种MODY基因外，近年又新发现6种致病基因包括编码ATP敏感性钾离子通道（KATP通道）的2种基因、胰岛素基因及3种转录因子基因。研究表明大多数MODY个体被误诊为1型糖尿病（T1DM）或2型糖尿病（T2DM）；误诊导致误治，从而延误病情、加重糖尿病进展。因此，当需要决策患者的治疗方法、预测其预后以及对患病风险较高的家族成员进行分析和遗传咨询时，正确诊断MODY以及将MODY从T1DM和T2DM中鉴别出来，并进行个体化或精准医疗（precisiomedicine）非常重要。然而，由于MODY的遗传、临床及种族异质性，已发现的7种MODY亚型中HNF1α-MODY3和GCK/MODY2最常见，可解释英国高加索MODY病例病因的80%，但它们在亚洲MODY人群中所占不足20%，在中国不足5%［31］。也就是说，不同种族MODY，致病基因不同，尤其中国人群中超过90%的MODY致病基因为未知即MODY-X基因。因此，中国乃至亚洲聚焦于MODY人群的MODY-X病因学研究势在必行，而下一代测序技术为MODY-X的研究和发现提供了可能。

3.2.2.2青少年的成人起病型糖尿病的基因诊断与精准医疗

与T1DM补充胰岛素、T2DM口服二甲双胍的一线治疗方法相比，MODY治疗有所不同。例如，HNF1α/MODY3（有时HNF4α/MODY1亦然）可以用低剂量的较便宜的磺脲类口服药治疗；而GCK/MODY2因只引起轻微的空腹血糖升高，通常不需药物治疗（妊娠期和严重病例除外）；KCNJ11突变可能是中国MODY的主要致病基因之一，该基因的激活、失活突变殊途同归导致不同糖尿病表型特征，治疗亦因病因而异［32］。其他MODY可因不同致病基因、机制、发病特点选择不同方法治疗。因此，可以说，MODY开启了“病因选择治疗”的糖尿病精准医疗时代［33］。近年来糖尿病的个体化医疗或精准医疗已成为一个热点。糖尿病治疗方法在数量和组合方式的迅速增加，以及糖尿病患病率前所未有的增长，使强调以患者为中心的个体化治疗的糖尿病治疗指南成为必需。MODY的治疗取决于特定的致病基因即“病因选择治疗”。MODY型糖尿病虽占T2DM较小但却是相当的比例，临床医生应该注意25岁以前发病的非肥胖患者（肥胖不能排除MODY）是否为MODY，特别是有糖尿病家族史的患者。没有临床怀疑，医生可能过度使用昂贵的药物或不适当的方式治疗这些患者。因此，MODY的鉴别和治疗具有潜在、巨大的经济学和社会学价值，需要精准治疗以使药物副作用降至最低。

图1葡萄糖兴奋胰岛β细胞分泌胰岛素机制图解

表7青少年的成人起病型糖尿病（MODY）的遗传分型和临床表型［31］

3.2.3线粒体基因突变型糖尿病（MIDD）

3.2.3.1线粒体基因突变型糖尿病遗传概况

线粒体基因突变糖尿病（maternallyinheriteddiabeteswithdeafness，MIDD）约占糖尿病的0.5％~3％，因环状mtDNA存在于线粒体内，所以呈母系遗传方式。在诊疗感音性耳聋伴糖尿病的患者时，必须怀疑MIDD。mtDNA异常引起的MIDD，90%以上由位于亮氨酸tRNA的编码区的m.AG点突变引起，其他罕见突变还有CT、TG、大片段缺失、重复等。突变mtDNA与正常mtDNA通常混合存在（即杂胞质性），其比例因组织而异。所以，如果从血液中抽提的mtDNA不能查出异常时，常需要进行肌肉活检。线粒体基因突变型糖尿病（MIDD）的表型从糖尿病和（或）耳聋、到MIDD（糖尿病+耳聋）到MELAS综合征（mitochondrialmyopathy，encephalopathy，lacticacidosisandstroke-likeepisodes，线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征）），多种多样。有突变m.AG时糖尿病的外显率高达85%。

3.2.3.2线粒体基因突变型糖尿病的基因诊断与精准医疗

虽然MIDD病人仅占少数，但极易被内科医生误诊和漏诊。因此明确的遗传诊断是重要的，因为对临床研究、治疗、管理和遗传咨询影响力很大。焦磷酸测序、HRM、Sanger测序和PCR-RFLP都可以用来检测m.AG突变杂胞质性线粒体基因突变疾病。

线粒体糖尿病诊断年龄在30岁左右，患者体型偏瘦（BMI低），70％有母系遗传糖尿病史，胰岛素分泌进行性下降，血中乳酸及乳酸与丙酮酸比值升高。糖尿病治疗常以饮食疗法、口服降糖药开始，诊断后平均2年开始使用胰岛素。理论上来说，二甲双胍有导致乳酸性酸中毒风险，所以使用时应该避免，但也有报道说没有问题［34］。m.AG突变糖尿病可累及多个系统，在MIDD诊疗过程中可能发生耳聋、中枢神经、心肌、眼睛和肾脏方面的并发症；并且在同一家系中，突变携带患者临床症状也轻重不一。因此，早期发现该突变（即使在突变频率较低时）对这些患者提供合适的临床护理非常重要。

4妊娠糖尿病

4.1妊娠糖尿病遗传概况

妊娠糖尿病（GDM）是怀孕期间首次诊断的高血糖，由于该时期胎盘激素诱导胰岛素抵抗发生所致。发生妊娠糖尿病的女性在生命后期发展为T2DM的风险显著增加。对于一些女性，GDM的诊断可能是先前存在的T2DM的首次发现，其可能是无症状的。正如GDM所见，孕晚期高血糖与母体、胎儿和新生儿的不良结局相关，包括巨大儿和围生期窘迫，且以往存在高血糖的孕产妇产下先天性畸形胎儿的风险会增加。因此诊断和有效的治疗是必需的。GDM的治疗包括生活方式治疗（饮食和运动）或抗糖尿病药物治疗或胰岛素治疗，这取决于高血糖的程度。另外，鉴于发病风险增加，建议产后6~12周进行糖尿病筛查。

4.2妊娠糖尿病的基因诊断与精准医疗

通常不认为GDM是特定疾病，而是妊娠期胰岛素敏感挑战状态引起的潜在糖耐量受损的一种表现，并且GDM与T2DM变异的相关性能够证明这一点［35］。与T2DM类似，这些常见变异目前不适用于临床上有用的基因检测。因此，GDM和T2DM的家族史可以作为估计GDM风险的指南。

此外，携带GCK突变而又没有明显糖尿病的女性可能发展为妊娠糖尿病，并且常发生在妊娠早期［36］。家系研究表明，母亲GCK突变如果没有遗传给胎儿，则导致巨大儿出生；相反，胎儿遗传自父亲的GCK突变，则导致低体重儿的出生；母亲的GCK突变遗传给胎儿，导致胎儿体重在平均水平（第53百分位数）［37］。胎儿突变会导致葡萄糖敏感性降低和胰岛素分泌减少以及随后的生长延迟，而母体突变则通过产生高血糖刺激胎儿胰岛素分泌增加来代偿这种病理改变。在病例报道中，对两个GCK突变的妊娠期妇女进行胰岛素积极治疗导致出生时遗传该突变的婴儿体重较低，而另一个没有遗传该突变的婴儿体重正常［38］。这些发现表明确定GDM妇女和其胎儿的GCK突变状态对确定如何积极应对母体高血糖可能是有用的。