白癜风治疗过程 http://m.39.net/pf/a_4910464.html
作者医院心内科包丽雯

SGLT2抑制剂（SLGT2i）随机对照研究已明确它可以降低2型糖尿病和稳定的射血分数降低心力衰竭患者因心血管原因死亡或因心力衰竭住院风险，并减少稳定的慢性肾功能不全的肾脏终点事件。但在HFpEF中，SGLT2抑制剂是否可以同样获益？对于SGLT2i的心血管获益的机制研究仍在继续，最近发表的2项索格列净的研究：SOLOIST-WHF研究和SCORED研究，其结论可以帮助我们对SGLT2抑制剂是否可以对HFpEF获益提供一些证据。

与其他SGLT2抑制剂不同，索格列净除了可以抑制肾小管近曲小管SGLT2蛋白表达外，它可以抑制小肠上皮细胞SGLT1蛋白表达，阻止SGLT1对葡萄糖的重吸收，发挥双重降糖作用。SOLOIST-WHF研究对于2型糖尿病患者，SGLT2i可以降低其因心血管原因死亡和因心力衰竭住院的复合终点事件；而对于心功能稳定期的HFrEF患者，无论伴或不伴有糖尿病，达格列净和恩格列净都被证实可以降低患者的因心力衰竭住院的风险。对于心衰失代偿期的治疗，SGLT2i治疗是否有所获益？安全性又如何？SOLOIST-WHF研究给我们提供了可参考的答案。该研究虽然提前终止，但研究结论认为索格列净可以降低恶化的心力衰竭患者的心血管原因死亡数及因心力衰竭恶化所致的住院治疗和急诊就诊次数。研究设计

该研究纳入1,例心衰失代偿：因出现恶化的心衰症状及接受静脉利尿治疗的2型糖尿病患者为研究受试者，其中例（21%）LVEF≥50%。

研究设计概况

研究因赛诺菲公司停止赞助而提前终止，可观察的中位随访时间为9个月，这对原定研究结论的判定造成了很大的影响，研究者将主要终点事件调整为：

研究结论

受试者平均中位年龄70岁，72.3%为男性，93.3%为白种人，糖化血红蛋白中位数7.1%，NT-proBNP中位数.7pg/ml。

索格列净组主要终点事件发生率为51.0/人年，安慰剂组为76.3/人年（HR0.67，95%CI0.52-0.85，P0.）（图1），绝对差异为25.3/人年（95%CI5.1-54.6），去除因心衰急诊就诊次数，因心血管原因死亡和因心力衰竭住院频数获得结论与计划的终点事件相当（HR0.68,95%CI0.53-0.88）。

研究对原终点事件也进行了统计学分析，结论显示与安慰剂组相比，索格列净可以降低受试者初发的因心血管原因死亡或心力衰竭住院事件29%（HR0.71，95%CI0.56-0.89）（图2）。

图1：研究终点事件2组比较

图2：原研究终点事件2组比较

亚组分析结论参考：本研究分别对LVEF、受试者入组地域、给药时间、性别、年龄和基线eGFR做了亚组分析，但亚组分析中未将NT-proBNP进行研究。在LVEF50%的例患者中，索格列净的获益与稳定期心衰的研究DAPA-HF和EMPA-Reduced研究结论相当，HR为71%，95%CI也仅为0.56-0.94。但因本研究中LVEF≥50%的亚组人群较少，虽HR为0.48，但95%CI要宽至0.27-0.86，因此不能仅通过此亚组分析，轻易的认为索格列净可以降低2型糖尿病伴HFpEF失代偿受试者的因心血管原因死亡和因心力衰竭住院风险。SCORED研究当2型糖尿病患者出现慢性肾功能不全时，其发生心力衰竭和缺血性心肌病的风险明显增加。SCORED研究旨在观察索格列净是否可以降低合并存在慢性肾功能不全的（无论是否有蛋白尿）2型糖尿病患者的MACE事件以及心力衰竭事件的发生。该研究依然因为赛诺菲公司停止赞助而提前终止，研究者就此对原定研究主要终点事件进行了调整。

研究设计

该研究最终纳入10,名受试者，其中心力衰竭患者总数为3,例（31.02%），1,例（15.75%）LVEF≥50%。平均随访中位数16个月。

研究结论

调整的主要终点事件，索格列净组发生率为5.6/人年，安慰剂组为7.5/人年（HR0.74，95%CI0.63-0.88，P0.）（图3）。次要终点事件对因心力衰竭住院治疗和急诊就诊总频数作了结论，索格列净组为3.5/人年，安慰剂组为5.1/人年（HR0.67，95%CI0.55-0.82，P0.)。研究还对原定主要终点事件中的MACE事件分析结论提示，与安慰剂组相比，索格列净可降低MACE事件风险16%（HR0.84，95%CI0.72-0.99）（图4）。

图3：调整的终点事件2组比较

图4：原定终点事件2组比较

在发表的研究结论中未对心衰亚组进行分析。

2项研究合并分析

在年的ACC大会上，DeepakL.Bhatt教授及其团队通过合并这两项研究的原始数据，对2型糖尿病患者合并HFpEF组的临床预后进行了深入的统计学分析，2项研究中共1,例患者存在HFpEF（例失代偿心力衰竭受试者+1,例合并慢性肾功能不全及其他心血管风险的受试者）。

从合并分析结论看，对于合并心力衰竭的2型糖尿病受试者，无论患者LVEF在什么水平，与安慰剂组相比，索格列净均可以显著降低受试者发生心血管原因死亡及因心力衰竭恶化所致的住院治疗和急诊就诊总数［HFrEFHR0.78（0.63-0.96）,HFmdEFHR0.57（0.40-0.82）,HFpEFHR0.78（0.67-0.89）］，在HFpEF组中女性亚组获益明显（图5）。

虽然索格列净降低了以上复合终点事件，但最终索格列净并未显著降低这部分心力衰竭患者的因心血管原因死亡风险［HR0.86（0.69-1.08）］（图6）。

图5：SOLOIST和SCORED研究心衰组的LVEF分层合并分析图6：SOLOIST和SCORED研究心衰组的因心血管原因死亡分析研究解读

流行病学资料提示，HFrEF的主要病因为急性心肌梗死所致的缺血性心肌病，在未发生严重ASCVD的糖尿病、慢性肾功能不全等患者进展为心力衰竭时，更倾向于发生HFpEF。

DIG-P中约28.9%患者存在糖尿病，在因心衰住院及心衰死亡事件中，糖尿病患者比非糖尿病患者风险高68%（HR1.68,95%CI1.26-2.25）；I-PRESERVE研究中27%为糖尿病，糖尿病患者较非糖尿病患者全因死亡风险高59%（HR1.59,95%CI1.33-1.91）；CHARM研究中糖尿病患者共2,例，LVEF40%受试者中28.3%为糖尿病，该组糖尿病比非糖尿病发生心血管原因死亡及因心衰住院风险高出1倍（HR2.0,95%CI1.71-2.63）。

由此可见，2型糖尿病与HFpEF的共存关系。

2型糖尿病引起HFpEF的主要病理生理机制包括心肌内糖基化终末产物的堆积和以神经酰胺和二酰甘油为主心肌脂毒性，最终导致线粒体氧化磷酸化作用障碍、线粒体氧化应激增加及线粒体生物合成降低，使得肌浆网钙泵活力降低，心肌细胞内钙超载，心脏外脂肪组织的堆积都会引起心脏舒张功能受限。已有的研究报告表明SGLT2抑制剂可以通过调节心肌脂肪酸氧化利用，上调线粒体自噬水平，通过改善线粒体融合-分裂过程，调节线粒体功能。年在CirculationResearch上发表的一篇研究明确了药物增加线粒体自噬明显降低了代谢异常状态下的左室舒张功能障碍（图7），由此可认为，在慢性心力衰竭治疗中，靶向增加线粒体自噬，可通过部分恢复线粒体功能，调节心肌代谢重构，减轻左室舒张功能障碍，改善HFpEF。

图7：自噬诱导剂Tat-Beclin1干预改善了由高脂饮食模型诱导的线粒体自噬减少，左心舒张功能减退和线粒体耗氧率增加。（摘自：CircRes，，(9)，-）

SOLOIST-WHF研究和SCORED研究在基线资料收集中