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本文来源：中华老年医学杂志,,40(1):-.

2型糖尿病(T2DM)是一种以胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗为特点，伴随慢性高血糖，碳水化合物、脂肪与蛋白质代谢紊乱的综合征。T2DM患病率随年龄而增长。中国人群总体患病率约9.1%。其中45岁及以上人群患病率17.4%，80岁及以上人群患病率高达26.5%。与正常人相比，60岁时确诊糖尿病的患者，其预期寿命减少7.3～9.5年，维持良好生命质量的时间减少11.1～13.8年。对于老年糖尿病患者，保持良好的功能状态至关重要。衰弱是一种常见的老年综合征，由机体退行性改变和多种慢性疾病引起，使机体抗应激能力减低，是影响老年人功能状态的重要因素。衰弱是老年人残疾、死亡和住院等不良健康结局的强预测因子，同时也是使老年糖尿病患者发生残疾和死亡的风险增高的主要因素。本文就衰弱/肌少症与T2DM之间的内在联系、衰弱/肌少症合并T2DM的管理与治疗作进一步阐述。

一、糖尿病患者中

衰弱/肌少症患病情况

衰弱是一种多系统生理功能减退所导致的综合征，而不单是由某个特定疾病引起。其内容主要包含以下五个方面：步速减慢；肌无力(握力降低)；活动能力降低、活动耐力减弱；疲劳；不明原因的体重下降。

肌少症是一种渐进性广泛性骨骼肌肌力和肌量减少的疾病。年亚洲肌少症工作小组(AWGS)提出的肌少症诊断指标包括6m日常步速、握力和肌量。由此可见，衰弱和肌少症的诊断指标有所重叠。衰弱诊断标准中步速减慢和肌无力两项诊断指标为肌少症诊断的一部分。其余三项均与肌无力间接相关。因此，学术界认为肌少症可能是衰弱进展过程中体现肌肉表型的组分。

老年糖尿病患者合并衰弱或肌少症在临床上并不少见。研究显示，50～90岁糖尿病患者中合并衰弱或肌少症者分别占28.8%、29.3%。60岁及以上的糖尿病患者中肌少症患病率显著高于健康人群。合并衰弱的糖尿病患者较血糖正常者生活质量显著下降，跌倒和残疾风险增加，再入院率和死亡率明显上升。此外，合并肌少症者肾功能显著降低；75岁及以上肌少症患者新发糖尿病的风险约增加1.5倍。由此可见，糖尿病、衰弱及肌少症之间可能存在紧密联系。肌少症直接反映了衰弱诊断中有关肌无力及步速下降的部分，可能作为中间环节影响衰弱合并糖尿病的病理生理学机制、治疗和预后。

二、糖尿病合并衰弱或肌少症的

病理生理学机制

1．胰岛素抵抗：

胰岛素抵抗是肌少症发展的首要环节之一。胰岛素抵抗可激活泛素-蛋白酶通路，导致肌肉蛋白降解。胰岛素抵抗使肌细胞糖代谢能力受损，细胞内能量供应减少，肌肉收缩能力减弱。胰岛素抵抗可刺激餐时胰岛素分泌，促进肝糖异生，促进肌肉细胞利用血浆中的葡萄糖，进而维持正常血糖水平。然而随着糖尿病的进展，增多的胰岛素不再有效刺激肌肉组织摄取血糖。可以认为，肌肉组织摄取血糖的能力减弱在糖尿病发生发展中起着重要作用。与非糖尿病者相比，糖尿病者肌量更低，肌量和肌力的下降速度更快。另一方面，胰岛素抵抗也与肌细胞线粒体功能受损有关。增龄和糖尿病相关的基因导致线粒体蛋白减少。老年人胞浆内脂肪酸堆积导致线粒体呼吸链压力增加。线粒体蛋白减少以及线粒体呼吸链压力增加共同导致了氧化活性物质的产生和氧化损伤，进而造成肌肉功能受损。

2．年龄相关的激素代谢失调：

随着年龄增长，下丘脑-垂体-睾丸轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴、胰岛素样生长因子1(IGF1)、1型IGF受体轴均可通过改变肌力、骨骼力量和能动性而影响衰弱。糖尿病者体内IGF-1、睾酮、维生素D水平均较低。其中，IGF-1、睾酮在肌肉蛋白合成和肌量增加中起重要作用。维生素D缺乏既可导致β细胞功能失调、胰岛素抵抗和炎症，促进T2DM的发生，又与衰弱、功能减退相关。

3．慢性炎症：

T2DM者体内炎症细胞因子水平升高。白细胞介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α浓度升高均与肌少症、衰弱和功能减退密切相关。

4．遗传因素：

肌生成抑制素在T2DM患者体内表达水平升高。血管紧张素Ⅱ作用于肌细胞AT1受体，产生氧化压力，导致胰岛素抵抗。糖尿病肾病患者体内血管紧张素酶Ⅱ表达水平明显升高。遗传因素与糖尿病合并衰弱或肌少症的关系目前尚不明确。

三、老年T2DM患者

不合并衰弱的药物治疗

老年人机体代谢水平降低、并发症多、用药复杂、器官功能逐渐衰退等，低血糖发生风险增加，降糖目标应适当放宽。对于老年T2DM不合并衰弱者，年美国医师协会建议，HbA1C目标值在7%～8%。二甲双胍是一线用药，肾功能不全时须减量或停用。此外，需注意避免使用可能引起低血糖或减轻体重的降糖药。减轻体重可能增加衰弱的发病风险，因此SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂等具有减重作用的新型降糖药应谨慎应用。

四、衰弱/肌少症的药物治疗

目前预防和治疗衰弱/肌少症的药物仍在探索中。二甲双胍可激活AMPK，调节糖类和脂质代谢，与西罗莫司靶体蛋白产生交互作用，可作为生物学保护制剂，延缓生物衰老、延长寿命，甚至可以逆转人的生物学年龄。由于该药可改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，有减少肌量丢失的作用，近来有学者尝试研究该药对衰弱是否有益。目前一项正在进行的随机对照临床研究拟招募例糖尿病前期的老年人，给予二甲双胍或者安慰剂2年，观察二甲双胍是否可减低衰弱的发病风险，有可能为二甲双胍对衰弱的益处提供有力的临床证据。雄激素受体调节剂(SARMs)可与细胞表面的雄激素受体结合，特异性抑制或激活雄激素受体，从而促进肌肉生长，有望改善肌少症。60岁及以上的健康老年人口服ostarine(一种SARMs)治疗2周后，与对照组相比肌量显著增多，活动能力也大幅上升。肌生长抑制素的抑制剂能够负向调控肌肉生长，该抑制剂有望改善肌少症，不过相关研究目前仍处于实验室阶段。

五、老年T2DM患者

合并衰弱/肌少症的管理和治疗

老年T2DM患者尤其是70岁以上者需进行衰弱筛查。若合并衰弱，建议患者接受更全面的老年医学综合评估(包括疾病和功能评估以及用药方案的制定)。医务人员应为患者制定个体化的治疗方案，包括运动方案、营养方案、自我护理教育方案、药物治疗方案等。

1．血糖控制目标：

年美国医师协会建议，对于大多数合并衰弱和多重并发症、预期寿命有限的老年人，降糖治疗需达到尽可能减少高血糖引起的临床症状的目的，对HbA1C目标值无明确要求。美国糖尿病协会发布的《年糖尿病治疗指南》建议，对于大多数合并衰弱、预期寿命有限的老年人，HbA1C目标值8.0%～8.5%，空腹控制在5.6～10.0mmol/L。《中国2型糖尿病防治指南(版)》建议健康中度受损或健康状态差的老年T2DM患者可酌情放宽血糖控制目标，但应避免高血糖引发的症状及可能的急性并发症。

2．运动干预：

生活方式干预是T2DM合并衰弱的重要治疗手段，应贯穿始终。体育锻炼(如抗阻力运动、平衡训练、有氧运动、柔韧性训练等)可改善老年的步态速度、肌肉力量、灵活性及身体活动能力，增加肌肉含量，延缓衰弱的进展。规律的运动还能提高老年T2DM患者的整体健康水平，有助于提高胰岛素敏感性、改善DM患者胰岛素抵抗、降低血糖。

3．饮食干预：

饮食干预的主要目标是保证良好的营养状态。老年糖尿病合并衰弱者的饮食治疗方案应综合考虑每个患者的自身状况。体育锻炼联合营养补充可改善体质和肌肉力量，有效延缓衰弱。对于肌少症患者建议将蛋白质的推荐摄入量从0.8g·kg-1·d-1增加到1.0～1.2g·kg-1·d-1。但合并糖尿病肾病者应限制过量摄入蛋白质。另一方面，控制体重可能影响老年患者的肌肉质量和功能。因此，蛋白质摄入应综合考虑肾脏功能、实际体重与理想体重的差异等情况。

地中海饮食能显著改善胰岛素抵抗，减少慢性炎症，降低心血管风险，并可能改善认知功能。坚持地中海饮食与较低的衰弱发病风险相关，提示这种饮食模式可能有助于延缓糖尿病患者衰弱的进程。

与非衰弱者相比，衰弱者血清25(OH)D水平更低。低水平25(OH)D者常有虚弱感、疲乏感、行走缓慢、体力活动能力下降等衰弱表现。适当的补充维生素D对老年人维持肌量、肌力和身体功能具有潜在获益。

4．药物治疗原则：

老年T2DM患者合并衰弱的治疗原则应把握以下几点：(1)老年人中患有多年T2DM者胰岛储备功能往往较差，应避免突然中断口服降糖药或胰岛素治疗；(2)由于衰弱增加低血糖和跌倒风险，因此T2DM合并衰弱者的降糖治疗须充分权衡考虑低血糖风险，并选择有充分老年受试者证据的降糖药；(3)老年衰弱者肌量减少，常存在营养不良，应谨慎使用可能减轻体重的降糖药。

对于老年T2DM合并衰弱者，DPP-4抑制剂和中、长效胰岛素具有较好的安全性。若HbA1c接近目标值，可使用DPP-4抑制剂。若HbA1c明显高于目标值，在充分评估低血糖风险的基础上可使用NPH重组人胰岛素(一种中效胰岛素)，使用剂量、次数和使用时间根据患者血糖波动调整，或者选用长效胰岛素。

二甲双胍是T2DM的一线用药，低血糖风险小、对体重影响不大且具有心血管保护作用，但老年T2DM合并衰弱者大多数肾功能受损，此类患者应减量或避免使用。噻唑烷二酮类因增加心衰风险，不建议此类患者服用。GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂有减轻体重的作用，可能恶化肌少症和衰弱；此外，SGLT2抑制剂虽然对合并心衰者有益，但该药抑制葡萄糖在肾小管的重吸收，可能加重多尿、多饮等糖尿病症状，故应避免使用。磺脲类和短效胰岛素因增加低血糖风险，不建议使用。

本文编辑：孟丽