01首款改变T1D疾病进程疗法上市

18日，美国FDA宣布已经批准ProventionBio公司的药物Tzield（teplizumab）上市，用于延缓或预防1型糖尿病（T1D）特定高危人群的疾病进程，这也是FDA批准的首款改变1型糖尿病疾病进程的疗法。

1型糖尿病主要和遗传基因、先天性的免疫系统缺陷或病毒感染等有关，由于患者的胰腺β细胞受损，他们体内分泌的胰岛素量绝对不足。目前市场上还没有一款可以彻底治愈该疾病的药物，大多数患者需要终生注射胰岛素，因此teplizumab的上市具有重要意义。

Teplizumab是一款靶向CD3的单抗，可以抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而保护胰岛β细胞不受破坏。Teplizumab的Fc段经氨基酸修饰后，构成了Fc受体非结合区域，减少与补体和Fc受体的结合，并降低了相关毒性反应。

来源：ProventionBio

该疗法的获批是基于一项随机、双盲、设置对照的临床试验。治疗一共维持了14天，而在随后的随访中，治疗组的44名患者里，有45%最后出现1型糖尿病的进展，而对照组的数字则高达72%。此外，治疗组患者出现疾病进展的时间约为50个月，而对照组的数字仅为25个月。这些数据表明teplizumab的治疗可以显著延缓1型糖尿病的病情进展。

年历程，上市不易

不为人知的是，teplizumab从研发到上市，其实历程长达20年，过程充满了波折。

01.研发受挫，但希望仍存

年，首次发表了与teplizumab相关的试验结果，也是第一次发现免疫调节CD3特异性抗体可减缓1型糖尿病患者β细胞功能的丧失。在这项针对1型糖尿病患者的小型临床试验中，发现接受CD3单抗单次短期治疗的患者在12个月内表现出较慢的β细胞功能恶化。此外，研究还发现，相对低剂量的CD3单抗治疗似乎对免疫反应有持久的影响，这表明有可能将免疫反应“重新连接”到耐受状态。

年，礼来以万美元预付款和2亿美元里程金从MacroGenics获得了teplizumab的独家权益。然而，三年后，该药物的一项III期试验未达到主要终点，礼来于年和终止了合作研发。

实验虽然结束，但是MacroGenics仍然完成了个病人的两年期的随访，亚组分析数据显示teplizumab能明显减缓病人C-肽的降低。

ProventionBio敏锐地看到了其中的机会。年5月，买下了teplizumab并作为自己的PRV-管线，将II期入组人群从初期1型糖尿病患者改为高危1型糖尿病人群，重新推向临床。

02.死灰复燃，曙光重现

年开始，公司宣布进入临床III期，股价当日跳涨了15%，随后缓步上升，不到一个月从2.3美元涨到了4.3美元，市值提高了80%。

年6月，ProventionBio在79届美国糖尿病协科学会议上公布了II期临床结果，数据显示试验结果达到临床终点且安全耐受性良好，可以将高危1型糖尿病人群的发病时间延缓两年以上。其股价当日最高上涨了%，从4.35美元一路飙升，甚至最高的时候冲到了22.82美元。

公司于年9月上市后，股价长期徘徊在1亿美元市值之下，而teplizumab显现出的巨大潜力让市场重燃了对ProventionBio的热情。

03.上市申请，又遭波折

年初，Proventionbio向FDA提交了teplizumab的BLA。

然而，7月，上市申请被FDA驳回。FDA评估了该公司提交的PK/PD桥接研究（该项研究评估了AGCBiologics公司生产的商业化原料药与礼来公司生产的历史原料药），认为在研究中评估的2种药物的PK谱不具有可比性。FDA在完整回复函（CRL）中指出，ProventionBio需要证明两种的PK可比性或者证明不需要PK可比性数据。

今年2月，ProventionBio重新向FDA提交了BLA。

6月30日，FDA表示要将上市审查延长三个月，PDUFA日期改为年11月17日。

10月6日，Provention宣布与赛诺菲达成协议，共同推进teplizumab的商业化。

11月17日，teplizumab成功上市，实现了重生。

SUMMARY小结

从年至今，teplizumab度过了漫长的20年，最终等来了成功的这一天。回顾这一研发历程，再次证明创新药的研发过程九死一生：做药不易，研发不易。