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近几十年来，2型糖尿病的临床治疗决策经历了几次重大变化，与临床试验或临床证据直接相关。

在年以前，糖尿病跟现在的肿瘤基本上是一个概念，因为当时没有任何治疗药物，一旦确诊糖尿病就是间接地宣判患者「死刑或无期」。后来随着胰岛素、二甲双胍等药物的不断问世，高血糖有了治疗手段，糖尿病患者的生活质量得到了提高，寿命也得到了延缓。但随着病程的延长，很多人出现了并发症。研究发现高血糖与很多并发症的发生有关系，且与临床试验或临床证据有直接关系，但也只是发现了这样一种关联性，还没有证据可以说明降糖可以减轻这些微血管病变。01UKPDS研究强化降糖可减少微血管并发症研究目的UKPDS研究就是基于这样的背景，用于探索2型糖尿病患者严格控制血糖后的微血管并发症情况而设计开展的。研究方法主要探讨磺胺类药物、胰岛素和二甲双胍在生活干预的基础上，对于微血管并发症的减少作用。将多例新发2型糖尿病患者随机分为3组，一组胰岛素/磺胺类强化治疗，一组常规治疗，还有一组是肥胖患者的二甲双胍强化治疗。UKPDS研究设计总览研究结果年结果公布，显示强化降糖能降低2型糖尿病患者HbA1c水平、减少微血管并发症的风险，但对大血管并发症无显著影响。随后该研究又进行了十年的随访观察，发现只有早期接受了强化治疗的人群，在后续十年间仍显示继续的微血管病变改善，更为重要的是，这群人糖尿病相关终点风险降低，包括全因死亡风险，特别是心肌梗死风险显著降低。即早期严格的血糖控制有利于远期的心血管获益，但在短期内没有观察到降糖治疗的大血管获益。临床决策变化年UKPDS研究问世以后，国内外多项权威指南开始推荐强化降糖，以减少2型糖尿病并发症的发生。02ACCORD、ADVANCE、VADT研究进一步强化降糖心血管获益不明确研究目的在UKPDS研究的基础上，进一步更加严格地控制血糖，是否能观察到心血管获益？研究方法针对伴心血管疾病或有心血管高危因素的2型糖尿病患者，或血糖控制不佳的2型糖尿病退伍军人患者，分为强化治疗组和标准治疗组控制严格控制血糖，以HbA1c＜6%或HbA1c≤6.5%等为控制目标。ACCORD（左）、ADVANCE（中）、VADT（右）研究设计研究结果?ACCORD研究中，没有观察到心血管获益，反而观察到心血管死亡风险的增加，因此试验在年2月提前终止。?ADVANCE研究仅观察到微血管病变的获益，大血管病变仍未发现获益。?VATD研究也未观察到大血管获益。临床决策变化ACCORD、ADVANCE、VADT试验表明强化降糖对于大血管并发症获益不明确，甚至在ACCORD研究显示可能会增加心血管死亡的风险，因此年之后学界认为不能一味的进行强化治疗，国内外指南开始强调糖尿病患者个体化血糖控制目标的制定。之后Steno的研究发现，除了严格的血糖控制，如果同时控制好其他心血管危险因素如高血压、高血脂、体重、抗炎等，才能带来心血管的获益。糖尿病患者的管理进入以患者为中心的综合管理治疗时代。03罗格列酮事件新型降糖药物需证明心血管安全性事件背景年《新英格兰医学杂志》发表一篇报道——该文作者搜集了相关临床研究文献篇，对符合其入选标准的42项临床试验分析发现，罗格列酮组人群的心肌梗死及心因性死亡风险显著增加。临床决策变化基于这一事件，年美国食品药品监督管理局「FDA」对罗格列酮的心衰进行了黑框警告，同时要求未来所有的新型降糖药物，都必须经过严格的CVOT「心血管结局实验」随机对照研究证明其心血管的安全性。基于此要求，后续众多新型药物，包括SGLT-2i、DPP-4i、GLP-1RA都在上市后相继开展了其CVOT临床研究，证实其心血管安全性。继FDA指南之后进行的一系列CVOT试验04EMPA-REGOUTCOME试验首次显示心血管获益证据研究背景年的EMPA-REGOUTCOME试验是首个CVOT获益试验，提示恩格列净在降糖同时可以明显降低心血管事件风险。所观察对象为有确切心血管疾病的患者，在标准心血管保护药物的基础上，加上SGLT-2i后，除达到非劣效的心血管安全性要求外，还第一次显示了有心血管获益，心血管死亡、全因死亡，以及心力衰竭住院风险也明显降低，这一研究结果在糖尿病治疗史上具有划时代的意义。临床决策变化试验结果公布后，年美国ADA指南中就开始建议，常规治疗基础上，有心血管疾病的人群，可以加用有心血管获益证据的SGLT-2i药物。而随着年LEAD6研究、年CANVAS研究和年DECLARE结果的问世，新版指南指出在合并ASCVD及ASCVD高风险的2型糖尿病患者，SGLT-2i或GLP-1RA已被证实有心血管获益，对于确诊的CVD患者，在常规治疗基础上可以加入有确切心血管获益证据的药物。05REWIND研究ASCVD高风险患者的心血管获益证据研究目的既往CVOT研究纳入的人群，大多为已确诊心血管事件的人群，而对于具有心血管风险的人群，过去的研究缺乏CVOT获益的相关证据。该研究纳入了更贴合真实世界2型糖尿病患者特点的人群进行研究，即70%的患者具有ASCVD高风险因素，是目前唯一提供T2DM心血管疾病一级预防证据和首个优效设计的CVOT试验。

优效检验：检验一种药物是否优于另一种药物的试验。

非劣效检验：检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验。

研究方法REWIND研究纳入的患者有三个特点，一是近70%的患者是没有确诊心血管疾病，只是有心血管高风险的人群；二是糖化血红蛋白相对较低，多数接近7%，避免因为降糖药可能带来的血糖干扰因素的影响；三是第一次利用优效检验作为主要终点。研究纳入近1万例人群，平均随访时间达到5.4年。REWIND研究设计研究结果最终显示，GLP-1RA（度拉糖肽）可使2型糖尿病患者主要复合结局风险显著降低。在有确诊的心血管疾病与未确诊心血管疾病的患者之间，其获益保持一致，并且获益不受糖化血红蛋白数值的影响。临床决策变化在年REWIND研究问世后，基于其充足的一级预防证据，版ADA指南迅速进行了修订，不仅是确诊的ASCVD患者，对于具体ASCVD高危风险一级预防人群，也可以用SGLT2i或GLP-1RA药物。06专家小结回顾过去几十年，UKPDS研究结果最早证实降糖可以明显减少2型糖尿病患者微血管病变，因此过去指南非常强调强化降糖的治疗理念。影响治疗决策的重要临床试验总结随后ACCORD、ADVANC、VADT研究的问世，发现不能盲目强化降糖，还需要注意患者个体差异，治疗理念由过去的强化降糖，转化为以患者为中心的个体化目标制定和综合管理原则。在年罗格列酮事件，FDA对新药提出了心血管安全性要求，在此基础上EMPA-REG第一次证实了SGLT-2i的安全性和心血管获益，之后REWIND研究也证实了GLP-1RA除了心血管疾病患者，对心血管高风险人群也有有效的预防、缓解作用。随着循证证据的不断丰富和完善，相信未来糖尿病的管理和治疗理念会不断的更新和完善，更大的造福糖尿病患者。?本文内容仅供医疗卫生专业人士参考本文已获得肖新华教授授权，未经许可不得擅自转载会议整理

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