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4.肝病出血的预防与管理?

4.1肝硬化出血

我们将仅讨论“止血”出血的处理。由于机械原因引起的出血，如食管静脉曲张破裂和真正的手术出血不在本综述的范围之内。预防侵入性手术中的出血始于非常严格的液体输注政策，其基本原理由我们在其他地方广泛概述75,76。从肝移植数据中可以明显看出，没有显示通过给予浓缩血小板或血浆来常规纠正止血异常的常规测试（血小板计数，PT，APTT），甚至可能造成伤害77。血液制品给药的不良副作用除了一般输血相关的副作用外，还包括体液过多和门脉高压加重（这可能会矛盾地增加出血风险）。此外，长期凝血试验几乎永远无法得到完全纠正78。尽管一些研究者认为，在高危手术中，纠正血小板计数可能有助于预防出血，但71项临床数据却缺乏证实这一点的临床数据。术前血小板计数低是否会增加程序性出血风险，这一点甚至存在争议47,48。然而，术前血小板浓缩物的应用仍然很普遍，血小板生成素受体激动剂已在临床试验中进行过试验，被认为是血小板输注的潜在替代品79，可能与血栓形成相关46。根据我们在肝移植方面的经验，我们认为最好等到止血出血真正发生时再给药。抗纤溶药的预防性应用已被证明可以大大减少肝移植期间血液制品的使用，并且考虑到这些药物的相对安全性，它们可能有助于预防性治疗80。低剂量产品（如凝血酶原复合物浓缩物）对凝血的预防性纠正具有优于血浆管理的理论优势，目前正在一项随机对照临床试验中研究此类药物对肝移植过程中失血的影响81。其他可能有助于预防出血的措施是充分控制感染和肾功能衰竭。最后，结构性出血史应作为（选择性）侵入性手术对肝病患者进行检查的一部分，尽管公认的是，这种筛查方法对于预测该人群出血的价值尚未得到充分研究。

当确实发生出血时，决定最有效的止血疗法是一个挑战，因为出血可能是由任何止血系统（血小板、凝血、纤溶）失效引起的。血栓弹性成像可能有助于决定哪些因素需要校正。尽管基于血栓弹性成像的输血算法正在迅速普及82,83，但令人信服的临床证据表明，这些算法能够使止血能力得到最佳恢复。我们在其他地方讨论了肝病患者各种促止血策略的利弊

4.2急性肝功能衰竭出血

急性肝功能衰竭患者不建议预防性使用血液制品10。不仅自发性出血或手术相关出血的风险较低，使用血液制品可能导致颅内高压恶化。此外，INR是急性肝功能衰竭的一个重要预后指标，血浆给药使其变得模糊。一些权威机构建议在高危手术前，特别是颅内压监测仪，谨慎使用重组因子VIIa进行预防85。然而，血栓形成的不确定益处和风险需要进一步评估该策略，然后才能推荐在这种情况下广泛使用86。

5.肝病血栓形成的预防与治疗

血栓性事件，包括静脉血栓形成和门静脉血栓形成在肝硬化患者中很常见72,87–90。此外，动脉事件和心房颤动可能需要抗凝治疗。肝病患者的抗凝血治疗有两个主要问题。首先，肝脏和肾脏参与代谢活化或清除我们日常使用的许多血栓形成药物。这会导致不可预测的药代动力学，因此，有些药物是肝脏疾病患者的禁忌症。然而，尽管有这些禁忌症，在某些情况下，使用禁忌症药物可能是必要的。抗凝药物的不可预测的药代动力学需要仔细监测，这对肝病患者来说是一个特别的挑战。对维生素K拮抗剂的监测是困难的，因为晚期患者的INR在基线时已经延长。在这些患者中，还没有确定合适的靶向INR。此外，肝病患者的INR在实验室与实验室之间存在巨大差异，这使得最佳靶点范围的研究复杂化6。最近的研究表明，通过标准抗Xa分析监测肝素会严重低估真实循环肝素质量91,92。因此，在临床实践中，使用肝素抗Xa监测可能导致不正确和潜在危险的剂量增加。只有在试剂中存在过量外源性抗凝血酶的抗-Xa分析才能给出肝硬化患者血浆中准确的抗-Xa水平91。对肝病患者使用抗凝血药物的第二个警告是改变药物效力。肝脏疾病的复杂止血变化最近被证明会影响药物的效力（至少在体外）92,94。通过体外凝血酶生成试验，证明了不同抗凝药物对凝血酶生成的抑制程度在患者和对照组之间可能存在巨大差异。差异效应与疾病的严重程度成正比，表明止血系统的变化程度决定了效力的偏差。令人困惑的是，有些药物似乎具有增强的抗凝效力，而另一些药物在肝硬化患者的血浆中效果较差。虽然还没有确定这些体外药效的变化是否与体内有关，但可能需要对肝病患者的抗凝药物进行最佳管理，以评估药物水平和药物效力。

由于肝硬化患者有静脉血栓形成的风险，因此，即使是INR延长的患者，也应在固定、住院和术后应用标准的血栓预防措施。抗凝药物（LMWH，维生素K拮抗剂）已用于治疗已形成的门静脉血栓形成，并在一定比例的患者中?溶解血栓95。尽管LMWH在这方面的安全性非常好，而且比维生素K拮抗剂要好得多，但可能需要延长治疗时间，这对患者来说是一种负担。由于这个原因，越来越多的中心考虑使用直接口服抗凝剂，尽管事实上在晚期肝病患者中几乎没有使用这些药物的临床经验96,97，这些患者都被排除在大型随机试验之外，并且存在剂量和监测的理论问题。一项研究表明低分子肝素对预防门静脉血栓形成（PVT）也是有效的98，但是这项研究的结果有待证实。

6.肝内血栓形成与疾病进展的关系

肝脏疾病血栓形成领域最令人兴奋的进展是，肝内凝血激活作为疾病进展的一个因素的证据的积累。在20世纪80年代，人们首次认识到在肝脏疾病的啮齿动物模型中可以发现微血栓99,，到了年代，首次报道了人类肝脏内的微血栓。基于实验动物模型和临床研究，这些微血栓的功能作用已被提出。在慢性肝病模型中，抗凝药或抗血小板药会减慢疾病的进程,。相反，对因子VLeiden纯合的动物显示出疾病进展加快。令人困惑的是，在一些胆汁淤积引起的纤维化模型中，血小板或纤维蛋白原的完全缺乏会增加疾病的进展，这表明微血栓可能并不总是有害的,。纤维蛋白和血小板也与组织修复机制有关，这可能部分解释了某些模型中的矛盾发现,。然而，本节后续段落概述的人体研究结果表明，在人类中，肝内凝血激活的有害作用占主导地位。

在啮齿类动物急性肝衰竭模型中，肝内纤维蛋白的形成也得到证实。与啮齿类动物肝纤维化模型的结果相似，抗凝剂的应用减少了急性肝衰竭疾病的进展。在这个模型中，凝血的激活依赖于肝细胞表达的组织因子。尽管健康肝脏中的大多数组织因子处于加密状态，但急性肝衰竭导致的肝细胞坏死等损伤似乎导致组织因子解密，导致凝血活化。

对人类的观察性研究表明，纤维化患者的疾病进展更快，这些患者也是因子VLeiden的携带者，尽管并非所有研究都同意,。此外，与没有VTE的肝炎患者相比，血友病和肝炎相关纤维化患者的病情进展似乎较慢。实验动物研究和观察性人体研究的综合结果表明，抗凝药物可作为早期肝硬化患者的辅助治疗，以防止疾病进展、失代偿、延迟或预防肝移植或死亡。确实，最近的一项随机临床研究表明，长期每日服用LMWH可显著延迟失代偿和死亡，且无明显副作用98。尽管这项研究的结果需要证实，但这些发现可能会对肝硬化的治疗带来革命性的变化，这可能是先前提出的“息肉病”计划的一部分。目前，两个随机对照试验正在评估LMWH和利伐沙班对以失代偿和生存为主要终点的肝硬化患者的有效性和安全性(临床医生.gov标识符NCT和NCT）。抗凝血治疗是否也将成为急性肝衰竭治疗的一部分还不太确定，临床应用可能受到出血风险的限制。此外，20世纪70年代进行的一项小型研究没有发现肝素对急性肝衰竭患者有有益作用的证据。

图2：肝内止血激活参与肝病进展的潜在机制。

（A）肝内内皮细胞活化导致窦内血小板微血栓形成。这种微血栓通过下游组织的微缺血导致疾病进展。（B）肝细胞损伤导致肝细胞组织因子的解密，凝血酶（IIa）的生成，最终纤维蛋白沉积在窦腔中。

（C）同时激活肝细胞和肝内皮细胞可导致窦内血小板和纤维蛋白微血栓的形成。

（D）肝细胞组织因子解密产生的凝血酶激活肝星状细胞合成胶原

对肝内凝血激活导致疾病进展的机制提出了两个假说。最初，提出了“实质消失”理论，即血小板、纤维蛋白或血小板和含纤维蛋白的血栓对微循环的物理阻断是疾病进展的原因。在这个理论中，由这些微血栓引起的组织缺血是导致疾病进展的原因。近年来，第二个假说，即凝血蛋白酶激活细胞是推动疾病进展的关键，这一假说越来越流行。凝血酶（和因子Xa）介导的激活星状细胞上的蛋白酶激活受体导致这些细胞活化，从而产生星状细胞产生胶原。或者，其机制可能涉及凝血酶激活血小板上的蛋白酶激活受体，从而释放促纤维化分子，如血小板衍生生长因子3。在急性肝衰竭模型中，蛋白酶激活受体的激活也有助于疾病的进展，尽管还没有确定激活哪种细胞类型负责这种作用。图2总结了解释凝血激活对肝脏疾病进展的致病作用的潜在机制。显然，不同的途径并不相互排斥。

7.总结

“凝血系统再平衡”患者常发生“凝血系统改变”。然而，这种重新设置的止血平衡的稳定性有限，这解释了这些患者发生出血和血栓并发症的原因。肝脏疾病患者出血或血栓形成的预测、预防管理和监测由于止血系统的广泛基线变化而变得复杂。因此，很难为管理层提供指导方针。一些管理建议之前已经发表71,84,–，但我们要强调的是，大多数建议都是基于专家意见。表2列出了需要进一步研究的未解决的临床问题。重要的是，需要对促止血和抗凝血策略的有效性和安全性进行精心设计的临床研究。一个令人兴奋的研究领域是使用止血剂来防止疾病的发展。这些策略是否真正有效和足够安全，有待于更大规模的临床试验的证实。

关系披露

我们没有利益冲突要报告

表2：肝病患者止血处理中尚未解决的临床问题

出血管理

预测

哪些患者有程序性出血或自发性出血的风险？

我们能否通过实验室测试或包括患者特征和实验室数据的算法来识别此类患者？

预防

是否需要术前止血纠正以避免程序性出血？

如果是，哪些因素，风险/收益率如何？

或者，“观望”方法是否安全有效？

补偿良好的患者和急性病患者在治疗方法上的差异？

疾病病因的差异（包括慢性和急性肝病）？

治疗

哪些药物（FFP+血小板与因子浓缩物、抗纤溶药和重组因子VIIa的作用）？

不同药物的最佳输血触发点和目标范围是什么？

监控

如何指导出血患者的治疗（常规诊断试验、粘弹试验、其他）？

配药（剂量）

肝脏患者对促止血药物的体外止血反应可能会有很大不同-是否因为止血反应改变而需要调整剂量？

如果是，剂量调整是否取决于病因和严重程度，我们应该如何决定剂量调整的范围？

血栓管理

预测

哪些患者有静脉血栓形成或门静脉血栓形成的风险？

我们能否确定此类患者的临床评分、实验室测试或包括患者特征和实验室数据的算法？

高凝状态是否会加速人类疾病的进展？

预防

哪些患者需要预防血栓形成以预防静脉血栓形成？

预防性抗凝能预防门静脉血栓形成吗？

如果是，这是否改善了结果？

预防性抗凝治疗是否能降低失代偿和死亡率？

哪种药物有哪些适应症（VKAsvs.heparinsvs.DOACs）？

抗凝时间？

补偿良好的患者和急性病患者在治疗方法上的差异？

疾病病因的差异（包括慢性和急性肝病）？

治疗

哪种药物有哪些适应症（VKAsvs.heparinsvs.DOACs）？

抗凝时间？

门静脉血栓形成是否需要抗凝治疗？

监控

如何监测INR基线升高患者的VKA？

抗Xa试验低估肝素水平，APTT高估肝素水平-是否需要替代试验？

监测这些复杂患者所需的DOAC？

合并肝肾功能衰竭患者的DOACs累积？

配药（剂量）

在肝脏疾病相关止血变化的患者中，抗凝血药物的体外止血反应可能非常不同-是否因为止血反应改变而需要调整剂量？

如果是，剂量调整是否取决于病因和严重程度，我们应该如何决定剂量调整的范围？