背景概述

糖尿病（DM）是一个重大的全球健康问题，预计在未来几十年内，DM的患病人数将大幅增加。虽然预计~年间全球增长率为51%，但中东/北非(96%)和东南亚（74%）的增长率将会更高。2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型，占比约90%。

据报道，世界上有超过10亿穆斯林，其中大多数居住在亚太地区、撒哈拉以南非洲地区和中东-北非地区。斋月是穆斯林在伊斯兰历法的第九个月进行宗教斋戒的时间，是伊斯兰教的五大支柱之一。由于斋月期间穆斯林在白天需禁食，因此无法在白天服用口服降糖药（OADs），因此适当的血糖控制对于T2DM的穆斯林患者极具挑战性。许多患有糖尿病的穆斯林对斋月持乐观态度，并坚持斋戒，他们认为禁食有利于他们的健康和福祉。然而，与禁食相关的风险，包括白天食物摄入量减少导致的低血糖，以及由于减少降糖药剂量和改变饮食习惯所导致的高血糖，都有可能增加DM急性并发症的发生风险。因此，国际糖尿病联合会（IDF）和DM与斋月（DAR）国际联盟制定了斋月期间糖尿病管理的临床实践指南。

大多数OADs可以有效实现T2DM患者的血糖控制，禁食期间既能保持较低的低血糖风险同时又能稳定血糖水平的降糖药是非常有价值的。虽然斋月期间使用磺脲类（SUs）可能存在低血糖风险，但大量研究表明，大多数第二代磺脲类（SUs）可以在禁食期间安全使用。与其他SUs相比，格列齐特速释制剂（IR）和缓释制剂（MR）在斋月期间使用发生低血糖的风险较低。格列齐特MR采用每日一次的给药方案可逐步释放药物，有证据表明其低血糖风险低于格列美脲。GUIDE研究显示，格列齐特MR组患者确诊低血糖事件（HEs）减少了50%，且在研究期间血糖控制也有所改善。然而，格列齐特MR治疗在穆斯林禁食期间的安全性和有效性尚未在真实世界中进行研究。

研究设计

DIA-RAMADAN研究（NCT）是一项于年在9个国家中进行的前瞻性、国际性、观察性研究，旨在探索真实世界中T2DM患者在斋月禁食期间服用格列齐特缓释制剂(MR)的安全性和有效性。

患者的入选标准：根据美国糖尿病协会(ADA)指南诊断标准：空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L、口服葡萄糖耐量试验2h血糖水平≥11.1mmol/L或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%确诊为T2DM；年龄＞18岁；血糖已被控制或接近控制的T2DM；在研究开始前至少接受格列齐特MR治疗90天（单药治疗或与其他非胰岛素类降糖药联合治疗）；具有自我血糖监测的经历；斋月期间意愿禁食；BMI≥25kg/m2且≤45kg/m2。

患者的排除标准：需要胰岛素治疗；伴有严重的肝衰竭或肾衰竭；HbA1c≥9%；根据产品说明书禁忌使用格列齐特，包括正在使用咪康唑；正处于妊娠期或哺乳期；在研究开始前1年内，出现无诱因的严重或反复HEs。

在研究开始之前，患者已接受至少90天的可掰片格列齐特MR60mg治疗。根据产品说明书，格列齐特MR在每天早餐时口服一次，直到斋月开始。根据IDF-DAR斋月期临床实践指南，建议患者在开斋时（即日落后）服用格列齐特MR。研究者根据患者的个体化需求和当地指南确定格列齐特MR的日剂量。剂量调整由研究者根据日常实践和当地指南（如果适用）自行决定。斋月结束后，按照斋月前水平恢复格列齐特的给药时间。

研究者对T2DM患者在斋月开始前6-8周的首次入组随访(V0)时进行检查。患者需持续做好日记记录，报告其治疗变化、低血糖事件(HEs)和其他不良事件（AEs）。格列齐特MR每日服用一次，疗程14-18周。第二次随访（V1）时间是在斋月结束后4-6周（见图1）。主要研究终点为报告≥1次症状性HE的患者比例（测定血糖水平≤3.9mmoL/L，无论疑似或确诊）。次要研究终点包括糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）和体重从V0至V1的变化，以及≥1次确诊HE（无症状或有症状）的患者比例，同时评估≥1次任一类型HE和≥1次重度HE的患者比例。

图1：DIA-RAMADAN研究设计

对于研究期间报告的所有AEs，治疗医师需评估研究药物与报告的AEs严重程度、临床结局的潜在关系。严重AEs定义为满足以下标准中至少1个条件的事件：死亡；住院或住院时间延长；重大医疗事件；危及生命的事件；残疾/丧失工作能力；先天性异常等。

研究者根据以下标准对低血糖事件（HEs）进行定义：确诊无症状HE，即没有典型的低血糖症状（如出汗、面色苍白、震颤、极度饥饿、心跳加速、视力障碍、嗜睡、虚弱、头晕、注意力不集中、说话或写作困难、协调性差、不明原因的行为、情绪变化、神志不清、恶心或头痛），但测定血糖水平≤3.9mmolL；确诊有症状HE，即存在典型的低血糖症状且测定血糖水平≤4mmol/L；疑似HE，即存在典型的低血糖症状，但没有测定血糖水平或者测定血糖水平＞4mmol/L；重度HE，即存在严重认知障碍的症状并需要多学科协助恢复，且测定血糖水平≤3.9mmolL。

研究结果

研究共纳入来自9个国家的例T2DM患者：孟加拉国（8.1%）、埃及（15.9%）、印度（20.3%）、印度尼西亚（16.3%）、科威特（1.2%）、马来西亚（8.1%）、巴基斯坦（18.1%）、沙特阿拉伯（10.7%）和阿拉伯联合酋长国（1.4%）。

在基线时，患者的平均HbA1c为7.5%±0.9%，平均T2DM病程为5.4±5.7年，约41%接受格列齐特MR单药治疗(见图2)。在研究观察期之前，患者接受格列齐特MR治疗至少90天。研究观察期平均为.8天（3.5个月），其中斋月前平均35.5天，斋月期间禁食28.7天，斋月后40.6天。在研究期间，格列齐特MR的平均剂量（±SD）为74.0±26.8mg，没有观察到剂量变化。总体而言，94.9%的患者接受了剂量≥60mg的格列齐特MR治疗（使用格列齐特MR60mg、90mg和mg的患者比例分别为65.7%、6.9%和22.3%）。斋月期间患者的治疗依从性很高（99.5%）。

图2：基线时(V0)患者的降糖药使用情况

安全性方面，在斋月期间（确诊或疑似）报告≥1次症状性HE的患者比例很低（2.2%）。在斋月前后（确诊或疑似）报告≥1次症状性HE的患者比例非常低（斋月前0.2%，斋月后0.3%）。在斋月期间，报告≥1次确诊HE（无症状或有症状）的患者比例也很低（1.6%）。斋月期间确诊HEs发生在最后一次进食后平均8.3±4.7h和最后一次服用格列齐特MR后平均10.5±6.0h。总体而言，2.3%的患者在斋月期间出现≥1次任一类型HE。绝大多数出现HEs的患者报告每天进食≤2餐。在整个研究期间，没有患者报告任一重度HEs（见表1）。与基线时接受格列齐特MR60mg治疗的患者相比，接受格列齐特MR90mg和mg治疗的患者并未出现更高的低血糖发生率。此外，在研究期间，没有患者出现任何与药物相关的AEs。

表1：接受格列齐特MR治疗患者的HEs发生率

此外，与随访V0时相比，患者在V1时的体重（-0.5kg）和BMI（-0.2kg/m2）均显著降低（均P＜0.）（见图3）。

图3：研究结束时患者体重相关指标的变化

疗效方面，与随访V0时相比，患者在V1时的HbA1c（-0.3%，P＜0.）和FPG（-0.54mmol/L，P＜0.）均显著降低，达到HbA1c7.5%的患者比例更高（见图4）。

图4：研究结束时患者血糖相关指标的变化

研究结论

该研究为第一项探索T2DM患者在斋月禁食期间服用格列齐特MR的安全性和有效性的真实世界研究，结果表明，患者在没有剂量调整的情况下，仍可以安全地禁食，发生低血糖的风险很低，且无严重低血糖风险，即使在较长的禁食期内也是如此，同时还能维持血糖和体重的控制。

专家点评

杨文英教授

博士生导师博士后导师

亚洲糖尿病学会副主席

《中华糖尿病杂志》荣誉主编

J0fDiabetes编委

JDI执行编委

医院大内科主任内分泌代谢中心主任

医院学术委员会主任

曾任中华医学会糖尿病分会主任委员

曾任《中华糖尿病杂志》创刊主编；

获得北京市科技进步一等奖

获得中华医学会科技进步二等奖

年获亚洲糖尿病学会（AASD）糖尿病流行病学奖

年中华医学会糖尿病学会科学贡献奖

近年发表在国内、外核心期刊论文余篇

在DIA-RAMADAN研究中，又一次验证了磺脲类药物格列齐特MR卓越的安全性，治疗组中的穆斯林T2DM患者在斋月期间未进行剂量调整，在长期禁食的情况下低血糖风险依然较低，没有发生严重的低血糖事件，在斋月期间有效的控制血糖和体重。印证了格列齐特MR在有效控糖的同时，并不以牺牲安全性为代价。可见，在新药林立的今天，格列齐特MR仍然是经得起考验的可靠治疗手段。

参考文献：

HassaneinM,etal.DiabetesResClinPract.Apr21;.